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层析技术具有分离纯化，条件温和且容易保持目标分子的生物活性，因此成为生物制药分离纯化主要工具。但下游层析分离纯化技术牵涉到材料、生物、化学及设备等交叉技术领域。因此研究下游分离纯化技术的人才较少，另外上游基因工程技术几乎在所有高校都有研究团队，而且培养了大量的人才，而下游分离纯化技术却很少在高校有专门研究，也缺乏相关的课程来培养分离纯化的人才。过去10多年上游基因工程的迅猛发展虽然带来上游发酵成本的大幅度下降，但下游分离纯化技术进步缓慢使其成本居高不下。因此要降低抗l体生产成本关键就是要解决下游分离纯化的瓶颈问题。
抗l体的层析分离步骤基本都可以采用标准化的三步曲：步用Protein A介质进行抗l体捕获和浓缩；第二步用离子交换进行中间纯化以去除多聚体，宿主蛋白等杂质；第三步是精纯去除剩余DNA，Endotoxin,Protein A 等微量杂质。在这三步抗l体的分离纯化过程中，步的Protein A亲和捕获占据分离纯化成本80%以上，也是下游分离纯化的瓶颈所在。亲和层析之所以成本高的主要原因：首先是Protein A 价格昂贵，其价格是普通层析介质十几倍；第二，Protein A使用寿命短，一般离子交换填料使用寿命多达1000次，而亲和填料寿命通常在100-200次；第三，Protein A 用于抗l体的捕获和浓缩，需要处理大体积的发酵液，而亲和步骤载量往往又低于阴阳离子交换层析，使得亲和层析介质使用量比中间纯化或精纯的要多得多。因此，要降低抗l体的生产成本，解决抗l体的生产瓶颈关键在于改进步Protein A 亲和捕获。
目前市场上主流Protein A产品是GE生产的以琼脂糖为基质的产品，也是早商业化的产品。琼脂糖为基质的Protein A 介质具有载量高，亲水性能好，非特异性吸附低等优点，但琼脂糖介质天然缺陷是机械强度差，因此也被称为软胶。由于该介质耐压性能差，生产中需要降低柱高、减小流速以防止压力过高造成柱床塌陷，限制了抗l体批处理量及抗l体生产效率。软胶Protein A 另外一个缺陷是传质速度慢，主要原因是软胶孔径较小，排阻大。因此软胶Protein A 都需要驻保留时间长，流速慢条件下，抗l体吸附载量才会比较高，但在高流速下动态载量下降的非常快。因此一个理想的抗l体纯化用Protein A 介质需要具有高流速，高载量，高机械强度，及更长的使用寿命等特点。Protein A 介质载量是由微球孔径，比表面积，配基密度来决定的；机械强度则是由Protein A基球材料化学组成，交联度及孔隙率来决定的；Protein A 配基脱落及使用寿命主要由配基，基球性能及偶联方式来决定。实现Protein A 亲和介质的国产化需要从底层开始。
“拉长补短”让产业链一通到底
桑田岛崛起高l端生物医l药产业化基地“中国免l疫疗法看苏州，苏州免l疫疗法看园区。”在中国生物医l药领域，流传着这样一句话。它道出了肿l瘤免l疫治l疗时代，园区在药产业链端的地位。目前，4款国产治l疗癌l症的PD-1单抗中，有3款在园区研发或生产。如何进一步强化园区在药领域的长板并拓展新优势？于5月底全部启用的苏州生物医l药产业园（BioBAY）桑田岛二期项目，就在产业链的“拉长补短”上做出了新的尝试。
